Bienvenido a este espacio dedicado a la difusión y discusión de temas afines a la Neurología El Administrador del sitio es el Dr. Ricardo Meischenguiser * Medíco Neurólogo Infantil Hospital Pirovano * Ex presidente de la Sociedad de Neurología Infantil * Médico Especialista en Epilepsia Embarazo / Fleni * Director Médico de Neuraxis

miércoles, 23 de julio de 2008

DROGAS ANTIEPILÉPTICAS E INTERACCIONES CON EL EMBARAZO

EPILEPSIA,DROGAS ANTIEPILÉPTICAS E INTERACCIONES CON EL EMBARAZO

D r. R. Meischenguiser, Dr. G. Ugarnes, Dr. M. Garcia, Dr. M. Segalovich, Dr. C. D´Giano
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
CENTRO INTEGRAL DE EPILEPSIA. GRUPO EPILEPSIA Y EMBARAZO. - FLENI

INTRODUCCIÓN

La epilepsia es el trastorno neurológico crónico más común en las mujeres embarazadas que requiere tratamiento continuo. Alrededor del 5‰ de los partos son en mujeres con epilepsia.
Las malformaciones congénitas en la población general ocurren en cerca del 2% de los recién nacidos. Este riesgo se duplica o triplica como mínimo, en hijos de madres epilépticas con medicación anticonvulsiva y es proporcionalmente mayor cuando se utiliza más de una DAE. (Cuadro 1).
Cuadro 1:Mecanismos teratogénicos porDAES
• Cooxidación distorsionada: Radicales libres Formacion de óxidos Arenes (epoxidos inestables)
por fallas enzimáticas: def epóxido-hy d ro l a s a Depósito tisular, unión a linfocitos Déficit de electrones Trastornos de la energía Citotoxicidad.
• Factores vasculares:
Hipoxia Isquemia Disrupción vascular Generación de ROS Superperfusión ( Simil Stroke)
• Déficit de Sodio
• Daño de la membrana y ADN ( Guanina)
• Menores niveles de folatos y metionina, mayor homocisteina



Las anormalidades más frecuentes son: cardiovasculares, paladar hendido, labio leporino, anomalías en el tracto urogenital, hipospadias, dismorfias faciales, hipoplasia de dedos y uñas, defectos en el cierre del tubo neural, entre otras. Se pueden detectar o sospechar habitualmente por ecografías y determinación de alfa feto proteína sérica alrededor de la semana 12 a 14 de embarazo (cuadro 2). Respecto a las anomalías no sólo son consecuencia de la acción del medicamento14, sino la concomitancia con otras causas: genética, período o ventana de acción que determina el lapso de máxima potencialidad teratogénica de las DAEs al igual que otros fármacos, idiosincrasia individual, dosis responsable e interacciones medicamentosas entre otras. Ello determina que la multifactorialidad es fundamental en este proceso (cuadro 3). Los factores coadyuvantes agravantes son: tabaco, alcohol, drogas, fiebre de
Figura 2
Malformaciones
Mayores
Menores
Anencefalia Espina bífida Hendidura labio-palatina Defectos cardíacos Defectos esqueléticos Microcefalía Hipospadias
Hipertelorismo Pliegues epicánticos Hipoplasias falanges-uñas-medio facial Filtrum alargado Hiperlaxitud ligamentosa
Disturbios Psicosensoriales
Aprendizaje-Conducta-lenguaje-Visuales -motrices
51
Cuadro 3



en alrededor del 25% de las pacientes epilépticas, especialmente las tratadas con V PAy CBZ y también debido a descargas eléctricas subclínicas que alteran el eje hipotálamo-pituitario gonadal.
Se debe informar y asesorar a todas las madres con epilepsia (MCE) en edad reproductiva sobre la concepción y el embarazo. Las preguntas más frecuentes de las pacientes son:
• Si no quiero embarazarme, ¿son efectivos los anticonceptivos?
• ¿Puedo tener infertilidad o hiposexualidad?
• ¿Puedo embarazarme sin peligro? ¿Hay riesgos?
• ¿Debo dejar la medicación?
• ¿Debo cambiarla?

39º por más de 48 hs, convulsión con pérdida de conciencia prolongada y especialmente, antecedentes de malformaciones congénitas en familia-res directos, imprescindible investigar. La medicación es un factor relevante en cuanto a la producción o inducción del daño y es fundamental recordar que NO HAY DAE (droga antiepiléptica) TOTALMENTE SEGURA, ni prototipo patognomónico de daño.
En las diferentes etapas de la vida reproductiva las DAEs pueden interferir en la regularidad y el patrón cíclico de producción de estrógenos y progesterona, que influyen en la excitabilidad cortical. La progesterona aumenta el umbral convulsivo (UC) teniendo una acción protectora por diferentes mecanismos: a) acción intracelular rápida, similar a las BZD, b) modulación del GABA y c) conversión a neuroesteroides activos (pregnenolona). Mientras que los estrógenos lo disminuyen al: a) estimular receptores excitatorios como el glutamato y los canales de Ca, b) bloquear receptores del GABA. Su mecanismo de acción es de tipo cascada, relacionándose con mayor aparición de crisis cercanas al ciclo menstrual, lo que se conoce como epilepsia catamenial. caracterizada por aumento de las crisis respecto al resto de los días del ciclo y en general en la misma fase.
Son frecuentes las disfunciones reproductivas, tanto por irregularidad menstrual como por alteraciones ginecológicas estructurales. Los ciclos anovulatorios y el sindrome de ovario poliquístico, caracterizado por Hiperandrogenismo con hirsutismo, acné, aumento de peso, lípidos y colesterol, asociado a menor fertilidad, pueden aparecer
• ¿Debo tomar vitaminas?
• ¿Hay medicamentos seguros?
• ¿Mi bebé puede ser anormal? ¿ Puedo prevenir problemas?
• ¿ Es alto el peligro de daño del bebé?
• ¿El parto puede ser normal o hay que hacer cesárea?.

Los embarazos son considerados de alto riesgo por posibles complicaciones, tanto para la madre como para el feto, aunque más del 90 % tienen descendencia normal y existe una mayor predisposición de hemorragias maternas y perinatales por déficit de factores de coagulación.
La frecuencia de las crisis puede aumentar durante el embarazo, por mal cumplimiento del tratamiento, cambios farmacocinéticos y/o metabólicos.
El descenso del ácido fólico sérico, por mayor consumo y falta de ingesta aumentada, sería causante de algunas de las malformaciones antes mencionadas.
Para quien no desee embarazarse, se le aconseja contracepción individualizada a través de métodos de barreras mecánicas y /o medicación anticonceptiva oral, con los riesgos que esta última conlleva, ya que pueden disminuir su efectividad por interacción con algunas de las DAEs: CBZ, OXC, FBM, TPM, FB, DFH.
En caso de deseo de maternidad es imprescindible:
1. Estudiar los ciclos menstruales, investigar la existencia de sindromes ginecológicos, que
Epilepsia, drogas antiepilépticas e interacciones con el embarazo
contribuyen a la infertilidad. (1,3) adecuada y exhaustiva historia personal y familiar de cada integrante de la pareja para evaluar factibilidad de fertilidad y antecedentes de malformaciones previas.
1 “Reconfirmar” el diagnóstico de epilepsia, tipo de crisis y tratamiento recibido. En alrededor del 20 % de las pacientes, no se puede ratificar el diagnóstico.
2 Informar sobre probables complicaciones, malformaciones y variación de la frecuencia de crisis (cuadro 4).
3 En algunos casos, evaluar la posibilidad de discontinuar el tratamiento o reducir las dosis,

o cambiar a otra droga probablemente más segura por su diferente vía de metabolización (evitar los radicales libres y epóxidos). Es aconsejable el uso de monoterapia en dosis mínimas útiles. La medicación no debería ser modificada en pacientes bien controladas (regulada si es necesario) ni en aquellas que con-sultan después de la 8va semana de embarazo, salvo que tengan descontrol crítico convulsivo, niveles muy bajos de DAE, exceso de dro-
Cuadro 4: Posibles complicaciones
o alteraciones en el embarazo
Mayor porcentaje de sangrados Mayor porcentaje de contracciones Déficit varios:
folatos micronutrientes tiroxina
Mayor número abortos
prematurez mortalidad perinatal
Pseudocrisis
Crisis convulsivas
Causas
Por su Epilepsia Malformaciones A_V Trombosis venas corticales Tumores Epilepsia gestacional
Consecuencias
Bradicardia Fetal Caidas y traumatismos Ruptura de membrana Muerte fetal Daño uterino
ga libre (más del 30% del total) y /o efectos colaterales severos.
5. Previo al embarazo y durante el mismo, suministrar ácido fólico 4 mg/día y los complementos necesarios. Tener en cuenta la posible formación de anticuerpos anti-ácido Fólico, lo que disminuye su efectividad. También vitamina K 10 a 20 mg/día, 15 a 20 días previos al parto y vitamina D previamente, para evitar osteopenias.
6. Controles periódicos de: a- Niveles séricos de DAEs. En caso de toxicidad o intolerancia, dosar niveles de droga libre. Ionograma, etc. b- Ecografías: 3 ó 4 a partir de la l0a a 12a. semana o previas, en caso de antecedentes familiares de anomalías
c- Alfa fetoproteína sérica y/o amniótica. Si hay dudas, la investigación en algunos casos de acetilcolinesterasa amniótica6,7. Tener en cuenta que los niveles de alfa fetoproteína deben relacionarse con la edad gestacional y los valores altos no siempre deben correlacionarse con malformaciones del tubo neural, sino con la posibilidad de: una forma persistente hereditaria AD de las misma, patologías tumorales varias a investigar en la madre, u otro tipo de alteración fetal (cutánea, nefrosis, etc).
7 . Permitir y “estimular” la lactancia en la mayoría de las madres. En general, no hay mayores problemas, ya que el paso del fármaco a la leche materna es proporcionalmente escaso, salvo PMD y FB, que puede producir somnolencia en el recién nacido y ETS, que prácticamente al no tener unión proteica, pasa a la leche en cantidades cercanas al 94% del nivel materno. En el resto de los DAE, los porcentajes constatados son mucho menores respecto al nivel materno, siendo los mismos aproximadamente los siguientes: PMD 70%, LMT 6 5 % , CBZ 41%, FB 36%, DFH 18%, VGB 3,6%, V PA 2,7%, TPM 1,5%, que pueden variar de acuerdo al pecho investigado o al momento de la extracción ( principio o fin de la mamada) modificando la exactitud de los datos.
8 . Tratar de brindar a la madre la alimentación y el descanso adecuados a su estado y necesidad.

9. Es fundamental el trabajo multidisciplinario entre neurólogo, ginecólogo, obstetra y neonatólogo, y, eventualmente, toxicólogo y genetista.
En resumen, las mujeres con Epilepsia deben ser tratadas, según la etapa reproductiva que se encuentren.
1ª Etapa. Pacientes que consultan para imple
mentar una contracepción adecuada, a quie
nes se debe ofrecer un método personalizado. 2ª etapa. Pacientes que desean planificar la concepción. En este grupo es importante destacar los pasos anteriormente descriptos. 3ª etapa: Pacientes con embarazo confirmado.
En este grupo se procede
1. Ajuste de DAE, controles periódicos séricos de DAE total y libre si hay sospecha de toxicidad. Durante el embarazo, en general, se produce un descenso de los niveles plasmáticos de DAE con porcentajes distintos debido a: a) Malabsorción, b) Dilución en el 3er trimestre (por aumento del volumen plasmático y peso), c) Aumento de la actividad microsomal hepática, d) Mayor clearence metabólico, e) Descenso del nivel de albúmina con mayor droga libre, f) Fallas en el cumplimiento.
2 . Dosaje de alfa fetoproteína sérica y/o amniótica (semanas 12-14). En caso de duda, completar con determinación de acetilcolinesterasa amniótica (no siempre factible).

3. Efectuar ecografía transvaginal en las primeras semanas y abdominal posterior-mente.

4. Examen clínico.

5 . Indicar Vitamina K, 20 días previos al parto.
En FLENI se analizaron estadísticamente a 174 pacientes epilépticas que planificaban o se encontraban en diferentes etapas del embarazo, provenientes de nuestro Centro y de otras instituciones, entre enero de 1995 y mayo de 2003.
Las pacientes estudiadas tenían entre 15 y 40 años. Alrededor del 60 % planificó el embarazo. El 53% informó la ingesta de ácido fólico antes y durante el mismo. Se realizaron dosajes plasmáticos de DAE en 67% y dosaje de alfa fetoproteína en el 38%, con resultados normales. El 30,6 % utilizó Vitamina K en el preparto.
También se realizaron dosajes de DAE en cordón umbilical en el 4%.
De este grupo, el 22,9 % presentó convulsiones durante el embarazo.
De los 150 partos: 114 fueron espontáneos y 36 con cesárea, programada o por alteraciones en el curso del mismo.
En cuanto al tratamiento recibido:
En el grupo de 150 partos, 114 estaban recibiendo monoterapia y 36 politerapia.
Monoterapia n:114 Politerapia n:36

4/174 fueron abortos espontáneos y recibía monoterapia:
Monoterapia n:114 Politerapia
CBZ 2 VPA 2
De las 20 pacientes con embarazo en curso: 15 están con monoterapia y 5 con politerapia
Monoterapia n:115 Politerapia n: 5
BZD 4 LMT+BZD 1 VPA 2 VPA+LMT 1 CBZ 3 DFH+VPA 1 FB 4 CBZ+MYZ 1 OXC 1 CBZ+DFH 1 DFH 1
Hubo anomalías en 19/150:
• Menores: 8 dismorfias faciales y ungueales (ver figura 1).
• Mayores 10: craneanas 2, cardíacas 3, gastrointestinales 2, hipospadias 1, polimalformado 1, hidocefalia + convulsiones 1 y además se constató un recién nacido con Sindrome de Down (ver figura 2).
• Trastornos del embarazo: 5 sangrados vaginales y convulsiones en 40 pacientes.

Epilepsia, drogas antiepilépticas e interacciones con el embarazo


• Trastornos del parto: 36 cesáreas, 1 parto prolongado, 1 convulsión durante el parto y 1 con metrorragia.
• Prematurez: 8/150.
• Trastornos del RN post parto 17/150: hipotonía 1, alteraciones respiratorias 15, reflujo gastroesofágico 1 (figura 3).

COMENTARIOS FINALES
Se analizaron 174 MCE embarazadas tratadas con diversas DAEs.
Se utilizaron las DAEs tradicionales o viejas y modernas o nuevas, entre ellas especialmente la OXC por su diferente metabolización por la vía hidroxilativa con posible menor toxicidad, a diferencia de otras DAEs que producen de epoxidación y formación de radicales libres, elementos inductores de anomalías. Ello es ocasionado por déficit en la enzima epóxido-hidrolasa.
A la estadística anteriormente mencionada, hemos incorporado 6 pacientes en monoterapia
con Lamotrigina, no encontrándose alteraciones hasta el momento. Dichas pacientes se encuentran cursando actualmente su embarazo. Las estadísticas internacionales son favorables para el usa de lamotrigina durante el embarazo.
Se trataron con monoterapia 129 pacientes, entre las cuales hubo 43 que recibieron OXC sin haberse observado malformaciones en los RN, hasta la actualidad. Con politerapia 43 pacientes, en combinaciones variadas.
Es de notar que las dismorfias encontradas en 8 neonatos correspondían a MCE tratadas con monoterapia (VPA, CBZ y BDZ), asi como 8 de las 10 malformaciones mayores.
Se observó una alteración cardíaca sólo en un RN, cuya madre recibía DFH en asociación con OXC.
Entre las alteraciones funcionales del neonato encontradas, la mayoría de las MCE recibían BDZ o VPA en mono o politerapia.
Aparte de la patología comicial, se debe pensar en otras posibilidades que pueden producir
55
Cuadro 5




crisis: tumores del SNC, malformaciones arteriovenosas y una forma discutida denominada epilepsia gestacional de Knight. Tener en cuenta la existencia de paroxismos no epilépticos, debidos a ansiedad, estrés, dificultad en el sueño, miedos, que hay que reconocer y diferenciar, ya que pueden coexistir con crisis epilépticas, lo que requerirá apoyo psicológico de la madre (cuadro 5 ).
Todas las DAEs mayores son teratogénicas en porcentajes variables, incluso como droga única1 5.
Una temática actual es el replanteo y/o apertura terapéutica, imprescindible para neurólogos y obstetras debido a la aparición en los últimos 10 años de las nuevas DAEs8: VGB, OXC, LMT, TMP, GBP, TGB, etc, que necesitan casuística ampliada para demostrar su posible inocuidad.
El hecho de la no utilización en algunas de ellas del citocromo P450, para su metabolización y la ausencia de metabolitos oxidativos embriotóxicos dejan entrever una menor posibilidad de anomalías.
Entre ellos, remarcamos nuestra experiencia con OXC en monoterapia, beneficiosa en 43 recién nacidos, sin hallarse anomalías estructurales al examen clínico neurológico.
Otra faceta a contemplar en los pacientes con epilepsia en ambos sexos es la referente a la “sexualidad”, que en comparación con la de la población general de similar edad, refleja descenso de la misma, con disfunciones varias: menor líbido, trastornos eréctiles y de la espermatogénesis, ciclos anovulatorios, etc, que se reflejan en menor porcentaje de casamientos, de hijos y menor fertilidad, requieren tratamiento médico y psicológico9.
Trabajos recientes (M. Morrel, Dublín 1997) ratifican estos datos, correlacionando dichos trastornos y consecuencias con la afectación de las zonas cerebrales, frontal y temporal, que participan en la regulación del interés y actividad sexual.
Como es sabido.....“Tener un hijo demora generalmente 9 meses, pero para una madre con epilepsia tratada requiere como mínimo 12 meses para una planificación adecuada”.
GLOSARIO
FB: fenobarbital, DFH: difenilhidantoina, CBZ: carbamazepina, PRM: primidona, OXC: Oxcarbacepina, V PA: Valproato, BZD: benzodiazepinas, FBM: felbamato, TPM: topiramato, LMT: lamotrigina, VGB: vigabatrina, TGB: tiagabina.
Epilepsia, drogas antiepilépticas e interacciones con el embarazo
APÉNDICE:
Los siguientes datos se extrajeron de estas estadísticas internacionales:
U S A 1998-North Texas Epilepsy Center (Canrell DT): Mayor porcentaje de complicaciones y malformaciones en relación con la población general, se triplican la muerte de los recién nacidos y anormalidades. Se duplica la muerte en el período perinatal
ITALIA-MILAN (Avanzini y col ): Malformaciones en mujeres epilépticas (1977-1996): 472 mujeres, 545 embarazos. Rango de malformaciones del 9,5%.
M U LTICÉNTRICO T R I A L ( J A P Ó N - I TALIA-CANADÁ) (1995): 963 mujeres embarazadas. Rango de malformaciones 8,7%, en mujeres con epilepsia tratadas 9%; mujeres epilépticas no tratadas 3,9%.
REFERENCIAS
1 . Isojärvi, J.T. Ovarios poliquísticos e hiperandrogenismo en mujeres que reciben valproato. Epilepsia y Mujer. Avances en Epilepsia, 1995,
11 9 : 1 2 1 .
2. Isojärvi, J.T. Hormonas esteroideas séricas y función hipofisiaria en pacientes epilépticas. Avances en Epilepsia, 1995, 98:105.
3 . Congreso Latinoamericano de Epilepsia. Brasil, 2 0 0 2 .
1 Morrel, M.J. Sexual disfunction in epilepsy. Epilepsia, 32 (Suppl 6), 1999, 538-515.
2 Lindhout, D. Pharmacogenetics and drugs interactions. Neurology, (Suppl 5), 1992, 43-47.

7 . Willet, W.C. El ácido fólico evita malformaciones fetales. Obstetr. And Gynec. Survey 47 (10):22 S (I) C 1° parte- Diciembre 1992- Enero 1993
8. Duponet, M. Screanning densitometry of amniotic fluid acetilcholinesterasa. Biol. Neonate, 67 (1), 1995, 211-247.
DAES: VPA 12,5%- PMD 6,4%- CBZ 5,8%FB 3,1%- DFH 2,6%
DELGADO ESCUETA (EEUU 1991) DAES: FB 11%- VPA 8,5%- CBZ 6% de malformaciones, Congreso Epilepsia (Dublín) 1994.
MICHAEL et al.: 94 mujeres, 215 RN. Abortos 16%- Prematuros 14%- Retardo de crecimiento intrauterino 6%- Malformaciones 4,7%- Retardo del desarrollo 2% (Galilea-Israel)
Congreso Epilepsia (Dublín) 1994
L. HOLMES (NEJM Abril 2001): Screening
128.049 mujeres embarazadas desde 1980 a 1993. Embriopatías con anticonvulsivantes. 223 infantes expuestos a una DAE: 20,6%. 93 infantes expuestos a más de una DAE: 28%. 98 infantes de MCE sin DAE y 508 infantes del grupo control: 8,5%


9. Morrel M.J. The new DAE and women.Epilepsia 37 (Suppl. 6), 1996, 544-564.

10. Jalava,M., Sillampaam. Reproductive activity in epilepsy. Epilepsia, 38 (5), 1997, 534-540.

11. Danielson Br. Upsala- Suecia- Six Eilat Conference: New antiepileptic drugs-Taormina- Sicilia-Italia, 2002.

12. Clayton, J, Smith J. Fetal anticonvulsivant sindromes: an review. Seizure, 9, 2000, 6-11.

13. Turpenny P. Epilepsy and anticonvulsivants in pregnancy. Seizure, 9, 2000, 6-11.

14. Turnpenny, P. Conference Abstracts: The Epilepsy and pregnancy. Group Manchester, 1999. Seizure 9, 2000, 6-11.

15. Erja Kaaja, Risto Kaaja, and Vilho Hiilesmaa. Major malformations in offspring of women with epilepsy. Neurology 60, 2003, 575-579.

16. Lewis B, Hlmes, Harve, E. et al.. The teratogenicity of anticonvulsant drugs. N Engl J Med, 344, 2001, 1132-1138.


17. DF Wyszynki.. Inercased rate of mayor malformation in offspring exposed to valproate during preg nancy. Neurology 2005: 64 March ( 2of2).

18. Penivich, P. What can we say to women of reproductive age with epilepsy? Neurology 2005. 64 March, 938-939.


19. Meischenguiser, R. Oxcarbacepine in pregnancy: Clinical experience in Argentina. Epilepsy and Behavior. 5, 2004, 163-167.

20. Rothenberg, S. Autoanticuerpos against folate receptors in women with a pregnancy complicated by a neural tube defect. The New England Journal Medicine, January 8, 2004: 350;2.