Experiencia en el tratamiento de MCE

TITULO: EPILEPSIA Y PROCREACION: IMPACTO EN LA ADOLESCENCIA Y SU
DESCENDENCIA
AUTORES: Meischenguiser,R; Vazquez, M; Guerschberg, E;Ugarnes, G;
LUGAR: Secciones de Epilepsia y Embarazo Hospital I.Pirovano y FLENI
Buenos Aires
ABREVIAT!JRAS
MCE: Mujeres con epilepsia-DAEs:Drogas antiepilepticas-VPA: Valproato-OXC: Oxcarbacepina
CLB: Clobazam-CLZ: Clonazepam-CBZ: Carbamazepina-LTG: Lamotrigina-FB: Fenobarbital
VGB: Vigabatrin-DFH: Difenilhidantoina-ESX: Etosuximida

INSTRODUCION

La epilepsia es la enfermedad neurologica cronica mas frecuente en las mujeres embarazadas.
Reportes internacionales informan que del total de partos I c/200 (5°loo) son de MCE (Mujeres con epilepsia), que en EEUU implican 20.000 por ano. La poblacion con epilepsia se considera alrededor del 1% al 1,5% del total de habitantes y alcanzaria en nuestro pals a 360.000 a 400.000 personas, entre las cuales el numeo de MCE en edad de procrear seria de cerca de 100.000 y segun calculos aproximados las mismas darian lugar alrededor de 3000 partos anuales.
Segun rportes de UNICEF Y SAP (AUo 2001) 1) El 18% de la poblacion tiene entre 10 y 20 afios (menores de edad) y representan 6.600.000 habitantes. 2)De los casi 700.000 recien nacidos vivos por al o, el porcentaje correspondiente a madres de este grupo etario representa el 15,4 (105.000) de los cuales 3400 son hijos de ninas madres entre 9 y 14 anos(La Nacion 20 de Noviembre del 2001).
Estos datos suponen el gran riesgo de esta franja de la poblacion, que en su mayoria esta desprotegida y con carencias multiples, siendo en general su embarazo no planificado ni deseado y con mayor probabilidad de disturbios en su curso y producto del mmismo.
El porcentaje de anomalias del RN de MCE tratadas, oscila entre el 4-10% segun el tipo de DAE, en cantidad y calidad.Ademas se pueden producir alteraciones en el curso del embarazo, parto y en los bebes ya que de por si el embarazo de MCE es calificado de alto riesgo, incrementando en puberes y adolescentes. Tambien basados en cifras de defunciones en menores de 1 ano por causa de malformaciones (21,4%), es que nosotros insistimos en la necesidad y obligacion de informacion adecuada sobre este tema poco difundido, y asi poder actuar eficientemente ante la posibilidad de patologias somato-psico-sensoriales de los nifios de la MCE. El enfoque de las pacientes epilepticas abarca entre otros problemas, posibles disfunciones hormonales que repercutiran en su fertilidad y consecuentemente en su futuro embarazo y constituye un capitulo en plena revision. Ello obliga a revaluar su tipo de epilepsia, confirmarla o descartarla (30% no son epilepticas al reestudiarlas) y de la medicacion, asi como los examenes indispensables para toda mujer embarazada con el asesoramiento clinico-obstetrico insistiendo en ello.
Dudas habituales que nos trasmiten:
Las preguntas que nos hacen nuestras pacientes son entre otras:
,Debo dejar la medicacion o debo cambiarla?
,Hay medicamentos seguros?,;Puedo embarazarme sin peligro? 4 Hay riesgos? LEI parto puede ser normal o hay que hacer cesaria?
i, Mi bebe puede ser anormal? tPuedo prevenir el problema?
ZEs muy grande el peligro de dano del bebe?
ZPuedu-amamantar?,LDebo tomar vitaminas?
L Si no quiero embarazarme son efectivos los anticonceptivos?
4 Puedo ser infertil (hombre o mujer) ?



OBJETIVOS

• Participar de nuestra experiencia en el tratamiento de MCE, que incluye ninas madres y adolescentes
• Exponer la metodologia utilizada basada en la preparaci6n del embarazo y el a_n_ai_isis de su fertilidad (ciclos)
• Dadas !as distintas estadisticas, reiteram__os con porcentajes de malfom-aciones cercanas al 7% en MCE
tratadas con las viejas DAEs, se manejaron nuevas DAEs por su distinta metabolizaci6n con la posibilidad de menores efectos teratogenicos, que se indicaron de indcco o en reemplazo del medicamento usual
• Evaluar los trastornos en L madre y el recien nacido y comentar las posibles alteraciones futuras sensorio-psico-intelectuales, en nifios de MCE.


MATERIAL Y METODOS

Pacientes que consultaron en la secciones de Epilepsia y Embarazo Hospital de Agudos Ignacio Pirovano y FLENI
• Consultas de pacientes epilepticas desde 1991 a Marzo del 2002:N= 137 pacientes
• Pacientes con controles y resultado de sit embarazo: N= 81/137 (58%)
• Consultas previas al embarazo: N= 40/ 81 (50%)
• Edades: 13 a 40 afios: N= 14/81 (16%) menores de 18 afios y 3/14 menores de 15 anos
• Se obtuvieron niveles 1) seriados de DAEs: 48/81 2) Alfafetoproteina serica 45/81
• Se _realizaron ecografias seradas en 71/81 pacientes
• Se indico acido Nico en 55181

El enfoque de las MCE se apoyo en 3 categorias segun cuando concurrieron a asesorarse

Gruno A
Consultas para implementar contracepci6n adecuada, asesorando metodos personalizados para cada paciente. Anticoncepci6n hormonal o barreras mecanicas o en mujeres regulares, abstenci6n.

Gruno B
Consultas para planificar la concepci6n y reevaluar su epilepsia
B 1 Investigaci6n de malformaciones en la historia familiar de 1 er. grado
B2 Analisis de los ciclos, fertilidad materna y paterna(espermograma?); ello para confirmar fertilidad paterna
previamente al descenso de la DAE en la mujer y evitarse situaciones inesperadas (ataques). B3 Dosis de drogas, ajuste (ideal monoterapia minima eficiente). Calidad de
DAEs.Reemplazo eventual de DAEs y niveles sericos peri6dicos.
B4 Suplementos: Acido f6lico, vitaminas, minerales( Ca, Mg, Zn etc) y micronutrientes (Se-Mn-etc.) B5 Calidad de vida; reposo y nutrici6n adecuadas

En el caso de deseo de maternidad deberan estudiarse los ciclos menstruates (minimo tres) para evaluar su regularidad. Ante la infertilidad se investigara la existencia de sindromes ginecologicos (Cramer y col., 1991 e Isojarvi y col., 1993) tales como ovarios polisquisticos 15%, hipogonadismo hipo o hipergonadotrofico, oligomenorrea y amenorrea(20%)rn, anovulacion en MCE tratadas, debida a las descargas electricas por si (subclinicas) que alteran el funcionamiento del complejo hormonal, e interferencias por las DAEs afectando el eje hipotalamo- pituitario con disturbios del mecanismo de union de las hormonas esteroideas sexualesr,2>. Por la disfuncion limbica se altera la liberacion de hormonas troficas hipotalamicas y secundariamente las gonadotrofinas, con fallas ovulatorias (Herzog A).(3) Ello ocurre en parte de las epilepsias, sobre todo las de origen temporal y mas del lado derecho, dependiendo en casos del tipo de DAE, sobre todo VPA y CBZ.(4 Tambien en el hombre puede haber trastornos de la fertilidad con espermatogenesis alterada en cantidad y calidad y alteraciones de testosterona tanto total como libre.
Las pacientes deben estar con DAEs adecuado•en cantidad y calidad y con complementos de vitaminas y micronuentrientes, el acido folico es imprescindible previo y en el primer trimestre del embarazo.

Actitud sewn el periodo de consulta
1)En los primeros dias y hacia la 8va. a 10 ma. semana se pueden afectar diversos organs:
a- SNC por fallas de cierre del tubo neural que finaliza a la 4ta. semana y posteriormente, por
afectacion de la proliferaci6n y diferenciaci6n hasta varios meses despues.
b- Otras zonas: cardiaca, facial, genitourinaria pasta seis semanas despues,
aproximadamente. (Cuadro N° 1)

2) Hay un periodo o ventana de accion que determina el lapso de maxima potencialidad teratogenica al igual oue otros farmacos.
Para producir una anomalia no solo basta la accion del medicamento sino la concomitancia con otras causas: genetica, idiosincrasia individual, dosis responsible e interacciones medicamentosas entre otras. Ellos denotan la multifactorialidad como fundamental en este proceso. Factores coadyuvantes agravantes son tabaco, alcohol, drogas, fiebre de 39° mas de 48 hs, convulsion con perdida de conciencia prolongada y el antecedentes de malformaciones congenitas en familiares directos. La DAE es el desencadenante productor o inductor del dano(s) y es fundamental recordar que NO HAY DAE TOTALMEN E SEGURA, ni prototipo patognomonico de dafo y con mecanismos teratogenicos variables. (Cuadro N° 2)

Grupo C:
Embarazo confirmado, ajuste de DAE, controles peri6dicos sericos de DAE total y libre si es factible. Alfafetoproteina serica y/o amniotica (semanas 12-14). Ecografia transvaginal en las primeras semanas y abdominal posteriormente (12-16) . Examen clinico. Vitamina K, 20 dias previos al parto.
Durante ei embarazo se produce un descenso de los niveles plasmaticos de antiepilepticos con % distintos debido a :11Malabsorcion 2) Dilucion en el 3 er. Trimestre (por aumento del vol umn plasmatico y peso) 3) Aumento de la actividad microsomal hepatica 4) Mayor clearence metabolico 5) Descenso del nivel albumina con mayor droga libre y mayor toxicidad 5) En general fallas en el cumplimiento.
En cuanto a la lactancia no solo no esta contraindicada, sino que debe ser incitada para asentar y consolidar la conjuncion madre-hijo. En caso de depresi6n del bebe, se pueden alternar tetadas con mamaderas, la que atenuara la misma.
Cuantitativamente, salvo el caso de la Ethosuximida, que practicamente al no tener union proteica, pasa a la leche en cantidades de cerca del 94% del nivel materno, el resto de los DAEs se traspasan con porcentajes mucho menores respecto al nivel matemo, siendo los mismos aproximadamente los siguientes: Primidona 70%; Lamotrigina 65%;Carbamacepina 41%;Fenobarbital 36%;Fenitoina 18%;Vigabatrina 3,6%; Acido valproico 2,7%; Topiramato 1,5%, entre las DAEs utilizadas en Argentina.

RESULTADOS

• Controles Confirmados( resultados de la gesta): N 81/137 (58%)
• Consultas preconcepcionales: N 40/81 (50%)
• Edad 12 a 40 aflos, 16% menores de 18 anos, en mayor riesgo de complicaciones
• _M_onoterapia: N 59/ 81 (74%)
• Politerapia:N 22/81 (26%)

Pacientes tratados con Monoterapia: 59/81- 74
OXC :27- CBZ:10- VPA: 11- FB: 4- CZP:3- CLB:3- DFH:1

Pacientes tratados con Politerapia:22/81- 26%
OXC+CLB: 8- OXC+CLZ: 4- CBZ+CLZ: 2- CBZ+ Acetozolamida: 1- CBZ+ FB:1-CBZ+LTG+VGB:1 LTG+CZP: 1-LTG+CLB:2- OXC+FB: 2

COMPLICACIONES
A: Durante el embarazo y/o parto 23/81
Al- Hemorragia Vaginal 7/81
VPA: 2 - OXC: 4- CBZ+Acetazolamida: I
A2- Abortos 4/81
VPA: 2- CBZ+ Acetozolamida: 1- kB: I
A3- Cesarias 5/81
CLB: 2-OXC+FB: 1- CBZ + CBL: 1- OXC: 1
A4- Prematurez 6/81
CLB: 2- VPA: 2- VGB+CZP: 1-OXC: 1
A5- Parto prolongado 1/81
k B.- 1
B-Complicaciones en el recien nacido 14/81
B1 Anomalias Menores (Dismorfias faciales) 5/81 CBZ: 2- CLB: 1- VPA: 2
B2 Anomalias Mayores 4/81
Malformacion Craneana 1-VPA
Microcefalia 1- CBZ+FB
Malfonnaciones Cardiacas (CIV) 2- FB 1, OXC+FB 1 B3 Depresidn general 1/81 -FB
OTROS: Distress respiratorio 3/81- VPA Obstruccion intestinal 1/81 - CBZ

DISCUSION
Entre las estadisticas intemacionales analizamos los siguientes datos:

• USA 1998-North Texas Epilepsy Center (Canrell DT): Mayor porcentaje de complicaciones y malformaciones en relacion a la poblacion general se triplica la muerte de los recien nacidos y las anormalidades. Se duplica la muerte en el periodo perinatal
• ITALIA-MILAN (Avanzini y col ): Malformaciones en mujeres epilepticas (1977-1996):472 mujeres, 545 embarazos. Rango de malformaciones del 9,5%
• MULTICENTRICO TRIAL (JAPON-ITALIA-CANADA) (1995): 963 mujeres embarazadas. Rango de malformaciones 8,7%, en mujeres con epilepsia tratadas 9%; mujeres epilepticas no tratadas 3,9% Drogas: VPA 12,5%- PRM 6,4%- CBZ 5,8%- FB 3,10/6- DFH 2,6%
• DELGADO ESCUETA (EEUU 1991) Droga: FB 11%- VPA 8,5%-CBZ 6% de malformaciones, Congreso Epilepsia (Dublin) 1994
• MICHAEL Y COL:94 mujeres, 215 RN. Abortos 16%- Prematuros 14%- Retardo de crecimiento intrauterino 6%- Malformaciones 4,7%- Retardo del desarrollo 2% (Galilea-Israel) Congreso Epilepsia (Dublin) 1994
• L. HOLMES (NEJM Abril 2001): Screening 128.049 mujeres embarazadas desde 1980 a 1993. Embriopatias con anticonvulsivantes. 223 infantes expuestos a una DAR 20,6%/ 93 infantes expuestos a mas de una DAE: 28%/; 98 infantes de MCE sin DAE y 508 infantes del grupo control:8,5%

CONCLUSIONES

• Se anali7nron 81 MCE embarazadas (16% menores de edad) tratadas con diversos DAEs.
• Se utilizaron los DAEs tradicionales y entre las nuevas especialmente la Oxcarbacepina por su diferente
metabolizacion por la via hidroxilativa con posible menor toxicidad, y no hacia la epoxidaci6n con
formaci6n de radicales fibres causante de anomalias
• Se trataron con monoterapia 74% y con politerapia 26%
• Las complicaciones fueron en total 26/81 en el curso del embarazo(Cuadro N° 3) y parto(Cuadro 4), 14/81 en los bebes(Cuadro N° 5)
• El mayor porcentaje de estos trastornos ocurrieron en menores de edad, debido a 1- La falta de programacion preparto
2- Fallas en la medicaci6n y controles obstetricos
3- Deficiencias psicofisicas, siendo gran parte de ellas madres solteras

Aparte de la certeza de la real patologia comicial, se debe pensar en otras posibilidades productoras de crisis: tumores del SNC, malformaciones arteriovenosas y una forma discutida de epilepsia gestacional. No dejar de ]ado el agregado de paroxismos no epilepticos, debidos a ansiedad, stress, dificultad en el sueflo, miedos, que hay que diferenciar, para apoyar psicologicamente a la madre.

La medicaci6n no se debera cambiar (si es necesario regularla) en pacientes bien controladas, ni en aquellas que consuitan despues de la 8va. semana de embarazo. Si en casos de descontrol critico convulsivo, niveles muy bajos de DAEs, exceso de droga libre (mas del 30% del total) o por efectos colaterales severos.


SEGUIMIENTO Y EXPERIENCIAS

1- Chequeo clinico y de su epilepsia (reevaluar)
2- Previo embarazo y durante el mismo suministrar (minimo 3 meses) acido f6lico 4 mg por dia y los
complementos necesarios. Tambien vitamina K 20 mg por dia, 15/20 dias previos al parto
3- Adecuada y exhaustiva historia personal y familiar de cada integrante de pareja para evaluar factibilidad
de fertilidad y antecedentes de malformaciones previas
4- Mantener la medicaci6n DAEs para evitar crisis que, pueden ser deletereas para el feto por sus efectos sistemicos (bradicardia persistente, hipoxia).
5- En casos de politerapia, reducir la misma y si es posible modificar a monoterapia_
6- Los niveles de DAEs deben mantenerse en las cifras minimas utiles para evitar las crisis
7- Tratar de brindar a la madre Ia alimentaci6n y el descanso adecuados a su estado y necesidad.
8- Controles peri6dicos de: a- Niveles sericos del DAEs y b-Ecografias ( 3 o 4) a partir de la 12a. semana o previas, en caso de antecedentes
familiares de anomalias
c- Alfafetoproteina serica y/o amniotica (si hay dudas), asi coma la investigacion en algunos casos de acetilcolinesterasa amni6tica.(6) (7) Tener en cuenta que los niveles de alfafetoproteina deben relacionarse a la edad gestacional y niveles altos no siempre correlacionarlo con probable malformaci6n fetal del tubo neural, sino la posibilidad de una forma persistente hereditaria AD de las misma, patologias tumorales varias a investigar en la madre, u otro tipo de alteraci6n fetal(cutanea, nefrosis, etc)
9- Todos las DAEs mayores son teratogenicas en porcentajes variables, incluso como droga unica.
10- Indicar y estimular la lactancia en casi todos los casos, salvo resistencia materna, fen6menos psiquiatricos, crisis multiples o excesiva somnolencia del neonato.
11-TENER UN HIJO DEMORA EN GENERAL 9 MESES, PERO TENER UN HIJO SANO DE UNA MADRE EPILEPTICA TRATADA REQUIERE COMO MINIMO 12 MESES

Una tematica actual es el replanteo y/o apertura terapeutica, con la aparici6n de las nuevas DAEs(8 :
VGB OXC LMT TMP,GBP,TGB etc, que necesitan tiempo y casuistica para demostrar su posible inocuidad. El hecho de la no utilizaci6n en algunas de ellas del citocromo P450, para su metabolizaci6n, y la ausencia de metabolitos oxidativos embriot6xicos insinaan una menor posibilidad de anomalias. Entre ellos nuestra experiencia con OXC en monoterapia ha sido beneficiosa en 27 recien nacidos sin manifestaciones de anomalias estructurales.
Otra faceta a contemplar es la referente al la "sexualidad" de la mujer y el hombre epileptico, que en comparaci6n con la poblaci6n general de similar edad, refleja disfunciones y menor porcentaje de casamientos y la fertilidad puede estar alterada en ambos, por razones hormonales.(9)
Trabajos recientes (M. Morrel, Dublin 1997) ratifican estos datos, correlacionando dicha disfunci6n con ]as zonas cerebrates (frontal y temporal), que regulan el interes sexual.

BIBLIOGRAFIA

1- Isojarvi, J.T.; Ovarios poliquisticos e hiperandrogenismo en mujeres que reciben
valproato. Epilepsia y Mujer. Avances en Epilepsia. Octubre 1995: 119:121
2- Isojarvi, J.T.; Hormonas esteroideas sericas y funci6n hipofisiaria en pacientes
epilepticas. Avances en Epilepsia. Octubre 1995: 98:105
3- Congreso Latir~oamericano de Epilepsia. (29 de Mayo a I de Junio 2002) Brasil
4- Morrel, M.J.; Sexual disfunction in epilepsy. Epilepsia. 1999: Vol 32 Suppl 6:538-515 5- Lindhout, D., Pharmacogenetics and drugs interractions. Neurology: 1992
Suppl 5: 43-47
6- Willet, W.C., El acido folico evita malformaciones fetales. Obstetr. And Gynec. Survey
47 (10):22 S(I)C 1° parte- Diciembre 1992- Enero 1993
7- Duponet, M. y col.; Screanning desnsitometry of amniotic fluid acetilchohnesterase.
Biol. Neonate 1995; 67 (1) 211-247
8- Morrel M.J.; The new DAE and women.Epilepsia 1996: 37- Suppl. 6: 544-564
9- Jalava,M., Sillampaam, Reproductive activity in epilepsy. Epilepsia 1997, 38 (5) 534-540 10- Danielson Br. Upsala- Suecia- Six Eilat conference new antiepileptic drugs - Taormina¬
Sicilia-Italia. Abril 7/11/ 2002
11-Jill Clayton Smith J- Fetal anticonvulsivant sindromes: an review Manchester UK- Sezure 2000 9:6-11
12- Turpenny P.; Epilepsy and anticonvulsivants in pregnancy- Sezure 2000: 9:6-11


PUBLICACIONES CONSULTADAS
• Epilepsiaa y gestaci6n- Meischengiaiser R. Krysis (Revista Latinoamerican_a de Epilepsia) Vol_ 111-Aiio 3¬N° 2- Julio 1998
• Epilepsy and pregnancy (1997). Torbj6rn Tomson y Col. Wrightson Biomedical Publishing Ltd Petersfield UK
• Advances in neurology Vol 64 , Neurologic complications of pregnancy . Orrin Dewinsky, E. Felmand, B. Halnline. Raven Press LTD.New York (1994)
• Women and Epilepsy. MR. Trimbl_e. John Wiley and Sons -Ltd- West Sussex-England(1991)